O que falta para liberar um remédio para coronavírus

No ano em que uma pandemia de um novo vírus fez todo o mundo parar, um dos maiores questionamentos que se tem notícia e ainda permanecem no imaginário da humanidade é: quando tudo isso vai acabar? E, do ponto de vista da ciência, só duas soluções biotecnológicas se destacam como potenciais estratégias para por um fim no coronavírus. Uma delas é o surgimento de uma vacina capaz de estimular o sistema imune para proteger aqueles que ainda não se infectaram e a outra, um medicamento capaz de eliminar as complicações causadas pela doença. 

Mas como é que uma substância química parte do zero para se tornar um medicamento ou vacina? Quais são as fases necessárias para que essa pesquisa seja feita? E como é que essa substância finalmente é aprovada? Esses são temas extremamente relevantes em um momento em que a sociedade clama por soluções milagrosas enquanto a realidade exposta pelos limites da ciência não se importa com crenças, mas sim com o resultado de um processo altamente regulado para garantir a eficiência de tudo que é produzido por ele. Hoje vamos falar de pesquisa clínica. Seja bem-vindo ao Olá, Ciência!

Pessoal, resolvemos falar sobre esse tema hoje dada a sua relevância atual e o grande volume de pessoas que nos pedem todos os dias pra falar sobre ele lá no Instagram. Então, se você nos acompanha lembra também de nos seguir nas redes sociais, estamos à disposição pra responder perguntas todos os dias, afinal nosso objetivo é te deixar mais informado com conteúdo sério sobre ciência beleza? Lembra de clicar no like, se inscrever no canal, conhecer nosso programa de membros aí embaixo e bora pro vídeo.

Para que uma substância seja utilizada como medicamento contra uma doença, é preciso entender primeiro a doença. Como a doença começa, como ela se desenvolve, como ela progride, quais os mediadores químicos e moleculares que estão envolvidos nesta doença. Porque aí a gente consegue identificar qual o tipo de substância que vai conseguir inibir esses mediadores e então inibir a doença. 

Vamos citar um exemplo, como é o caso da hipertensão. A hipertensão, conhecida como pressão alta, é uma doença relacionada com a força que o sangue exerce contra as paredes dos vasos sanguíneos durante a sua circulação pelo corpo. Por razões genéticas, alimentares e por determinados estilos de vida não saudáveis, os vasos sanguíneos ficam mais estreitos, muitas vezes com placas de gordura bloqueando a passagem do sangue, aumentando a necessidade do coração bombear com mais força para o sangue circular, gerando assim a hipertensão. Depois de diversas pesquisas, os cientistas descobriram que algumas substâncias encontradas em venenos de cobra, por exemplo, promovem a dilatação dos vasos sanguíneos. Então eles pensaram: “Poxa, se a hipertensão é causada por um estreitamento dos vasos, vamos tentar diminuir a dose desse veneno de cobra para que ele não seja um veneno, e sim um medicamento, uma droga capaz de dilatar os vasos e resolver a hipertensão”.

Uma coisa interessante a se falar quando se fala em veneno de cobra é que toda substância química, independente da sua propriedade ou de onde ela foi extraída, ela vai ser um veneno, ela vai causar problemas à saúde se estiver em concentrações inadequadas ou se tiver sido administrada de forma equivocada. Até a água pode ser um veneno se utilizada de forma errada, se tiver uma concentração muito alta no sangue.

Nessa etapa inicial a pesquisa básica é fundamental, porque é necessário um amplo conhecimento sobre os mecanismos envolvidos nas doenças, para então tentar descobrir fármacos capazes de controlar as doenças. Nós já falamos da importância da pesquisa básica aqui no canal, confere lá! (https://www.youtube.com/watch?v=ZHb-fCP9kgc)  E é por isso que pode demorar para que um medicamento eficaz seja desenvolvido contra a COVID-19. Por se tratar de um vírus descoberto recentemente, nós estamos começando a entender o modo como ele age no organismo. Mas com certeza os esforços conjuntos de cientistas do mundo todo aceleram esse processo. 

Então vamos supor que eu já conheço os mecanismos envolvidos na doença, como é o caso da hipertensão, e conheço também uma substância capaz tratar essa doença, como é o caso de algumas substâncias do veneno de cobra. Agora é só testar em humanos, certo? NÃO! Antes de testar qualquer substância em seres humanos, é necessário realizar vários testes pré-clínicos, para evitar consequências indesejadas. E é na fase de testes pré-clínicos que entram todos aqueles estudos com animais e células em laboratório. 

Primeiramente os cientistas fazem estudos em células cultivadas em laboratório, para ver se a substância testada realmente tem a ação desejada e se ela não é tóxica para as células. Esses são os estudos in vitro. Depois eles passam para os estudos em animais, normalmente ratos e camundongos, para ver se a substância testada vai ter a ação esperada e para ver como ela vai se distribuir no corpo. Esses testes são necessários porque o organismo vivo é bem complexo, e é diferente de uma placa de cultura que tem apenas um tipo de célula. O organismo tem todo um sistema para que o fármaco possa ser distribuído, metabolizado e eliminado do corpo, o que pode afetar a efetividade de uma substância. 

Nessa fase de testes pré-clínicos, são realizados experimentos para investigar a toxicidade dos fármacos. E essa investigação não envolve apenas descobrir se ele é capaz de matar numa dose elevada, mas também descobrir por exemplo se ela é capaz de causar um câncer a longo prazo, se ela causa teratogenicidade, que é a capacidade de causar mutações no DNA dos fetos e causar defeitos de nascimento. É preciso definir exatamente quais as doses são necessárias para começar a causar efeitos benéficos, e qual é a dose máxima que pode ser administrada para que não se cause efeitos tóxicos. Além dos testes de toxicidade é necessário que se faça outros testes para definir qual é a via de administração ideal pra que aquela substância seja eficaz. Precisamos saber se ela vai ser administrado pela boca, via oral, sublingual, intraperitonial, endovenosa, anal, local. Existem várias vias, e dependendo da via, o fármaco pode chegar em uma concentração diferente no sangue, o que pode afetar sua eficácia. 

Durante os testes pré-clínicos se entendem melhor os mecanismos de ação dos fármacos no organismo vivo, especialmente relacionado ao seu metabolismo e eliminação. E tudo isso é necessário para que se tenha uma resposta melhor nos testes clínicos. Em outras palavras os testes pré-clínicos utilizam células e animais, e preparam a substância para ser utilizada nos testes clínicos, que são feitos com pessoas.

3-5+years+5-7+years+2-3+years+Drug+discovery+and+development+timeline

Complexo, não é mesmo? De 10 mil moléculas que foram consideradas promissoras em pesquisas básicas para tratar alguma doença, apenas 250 são testadas na fase pré-clínica, e apenas 5 vão para os testes clínicos. 

Agora a galera vamos falar dos testes clínicos. Eles são divididos em quatro fases.

fases

Na fase 1 dos testes clínicos, é avaliada a segurança do medicamento em seres humanos. Já foram feitos todos os testes de efetividade e toxicidade em animais, e sabe-se que o medicamento é seguro, sabe-se que ele tem um mecanismo eficaz para tratar determinada doença. Mas a fisiologia de animais de laboratório é diferente da dos seres humanos, então temos que realizar esses testes em pessoas, para garantir a eficácia do fármaco. O objetivo nessa fase é avaliar como o medicamento age no organismo humano, como ele se distribui, qual a melhor via de administração, qual a dose mais segura e tolerável, a duração dos efeitos, e principalmente os efeitos colaterais. Então, inicialmente, o medicamento é testado em um pequeno grupo de indivíduos saudáveis de vinte a oitenta pessoas, que não possuem nenhuma doença, para poder garantir que o medicamento é seguro, porque se ele não for seguro nessas pessoas que não tem nenhum problema de metabolismo ou outra doença, ele provavelmente não vai ser seguro nos pacientes doentes. Essa fase dura de seis meses a dois anos.

Na próxima fase, a fase 2, mais pessoas são testadas, normalmente entre 100 a 1000 pessoas. Nessa fase, o medicamento é testado em pacientes que possuem a doença a ser tratada, e estudos são realizados para obter informações detalhadas sobre a segurança e eficácia do medicamento nesse grupo de interesse. Além disso, essa etapa é fundamental para poder definir qual é a dose efetiva da droga para esse tipo de doença e a duração do tratamento. A fase 2 demora em geral de um a dois anos dependendo do medicamento.  

E finalmente pessoal a fase 3, em que os medicamentos são testados em milhares de pacientes em vários centros de saúde espalhados pelo mundo. O objetivo dessa fase de estudo é saber a eficácia do medicamento em larga escala e os efeitos colaterais associados. Por isso é necessário conduzir os testes em diferentes grupos de pacientes, porque o medicamento pode ter efeitos diferentes dependendo da etnia, sexo, idade, dentre outros fatores. Os testes da fase 3 são realizados basicamente através de uma comparação entre a eficiência da nova medicação que está sendo testada e o tratamento padrão já disponível para aquela doença. E como isso é feito? Bom, nessa fase os pacientes são divididos em dois grupos: o grupo controle, que recebe o medicamento padrão já disponível no mercado, e o grupo investigado, que recebe a medicação que está sendo testada. Após os testes, é possível avaliar as vantagens, ou desvantagens, do novo medicamento em relação ao remédio já utilizado. 

Mas e se não existir um tratamento padrão para comparar? Se o medicamento que eu estiver testando for destinado a uma doença que ainda não há tratamentos disponíveis? Bom, nesse caso o grupo controle vai receber um placebo, um medicamento falso, que não causará qualquer beneficio ou malefício. Por exemplo, se o medicamento testado for um comprimido, os pacientes do grupo controle receberão também um comprimido, com cheiro, cor e tamanho igual ao medicamento teste, porém sem efeito algum. Se a medicação a ser testada for administrada na veia, os pacientes do grupo controle também receberão as injeções, porém vai se dado soro no lugar do medicamento.

 Mas você deve estar se perguntando: pra que utilizar o placebo se ele não tem nenhuma ação? Ele é importante para evitar o efeito placebo. Muitas pesquisas vêm mostrando que as pessoas sentem alguma melhora em determinada condição médica só de estarem utilizando o medicamento. Isso porque fazer algum tratamento estimula uma expectativa de melhora que por si só aumenta as chances da pessoa achar que está melhor. Então, realizando os testes com esses dois grupos, é possível saber se o efeito observado nos pacientes é devido ao medicamento estudado ou devido ao efeito placebo, ou seja, a sensação de estar utilizando o medicamento. 

Esses testes em que um grupo recebe a droga e outro recebe o placebo são a melhor forma de evidência científica possível, porque os pacientes são colocados em cada grupo de forma aleatória. E nem os pacientes nem os médicos sabem o que cada um dos testados está recebendo, o que chamamos de ensaio duplo cego. Isso evita as variáveis psicológicas do próprio médico, que às vezes fica esperando algum efeito nos pacientes que estão recebendo o medicamento real. 

A fase 3 dos testes clínicos leva de 1 a 4 anos, e é nessa etapa que é estabelecido o perfil terapêutico de um medicamento, o que inclui suas indicações, doses e vias de administração, efeitos colaterais, contra indicações e medidas de precauções. Passando por esses testes, o medicamento é aprovado pela ANVISA, no caso do Brasil, e pode ser comercializado. Agora imagina quanto tempo uma substancia demora desde a sua concepção lá na pesquisa básica até chegar ao fim da fase 3, quando ele é liberado para comercialização. São praticamente 10 a 15 anos de pesquisa, em que pra cada 10.000 candidatos a medicamentos, apenas um consegue ter sucesso. Isso faz com que os investimentos em pesquisas farmacêuticas sejam uma atividade extremamente arriscada e cara, o que já é tema pra um outro vídeo. Se você quer que eu te conte o segredo sobre como as empresas farmacêuticas garantem que elas vão ganhar dinheiro após terem gastado bilhões de dólares com o desenvolvimento de medicamentos comenta aqui em baixo com a #qualosegredo que se eu ver que tem muita gente querendo eu faço um vídeo sobre isso.

Então acabou?! Ainda não! Temos a fase 4 dos testes clínicos. Essa fase dura enquanto o medicamento estiver sendo comercializado, e seu principal objetivo é a vigilância. Ela é necessária para confirmar se os resultados obtidos até aqui são aplicáveis em grande parte da população, pra monitorar o surgimento de novas reações colaterais que só ocorrem em determinadas pessoas e pra investigar os fatores de risco associados ao uso do medicamento a longo prazo. 

Para ficar mais claro a importância dessas fase 4 de testes, eu vou citar um exemplo que ficou bastante famoso, que foi o caso da talidomida. Na década de 50, as normas para a aprovação dos medicamentos eram menos rígidas, e nesse contexto, a talidomida, uma substância reconhecida por suas ações sedativas e hipnóticas, foi aprovada para comercialização, e se tornou amplamente utilizada no mundo todo principalmente para o tratamento de insônia. Ela passou também a ser utilizada por mulheres grávidas para alívio dos enjoos matinais. Porém, a partir de (1959) mil novecentos e cinquenta e nove, os médicos relataram um aumento do número de bebês que nasciam com anomalias e deformações. Após alguns estudos, em (1961) mil novecentos e sessenta e um foi identificada a relação entre o uso da talidomida e o aparecimento de malformações congênitas. Ela então foi imediatamente retirada do mercado durante a fase 4 de vigilância. Então é importantíssimo que todas essas fases sejam respeitadas para que um medicamento realmente seja seguro e eficaz para a população. 

Pessoal, é necessário frisar que os pacientes participam de testes clínicos por vontade própria. O princípio da autonomia, ou seja, a decisão deles tem que ser respeitada. Mas os outros princípios da não maleficência e da beneficência também devem ser respeitados. Não maleficência é você não causar mal ao paciente, a substância tem que ter comprovação de que ela não vai causar mal. E se possível beneficência, causar o bem. Então são necessários bons estudos pré clínicos com animais e com células para que se tenha um estudo clínico de confiança.

São muitas etapas não é mesmo? Mas será que existe um caminho mais curto? Uma alternativa? Bom, uma estratégia que está sendo utilizada na pandemia da COVID-19 é o reposicionamento de fármacos, que é basicamente quando um medicamento já existente no mercado é testado para o tratamento de uma outra doença. Com isso, a eficácia do uso desse fármaco no combate a nova doença poderá ser testada diretamente nos pacientes doentes, já que o medicamento já passou por todas as etapas de aprovação pelos órgãos reguladores. Isso aconteceu com o Viagra, por exemplo, que foi inicialmente aprovado para tratamento de dor no peito e depois passou a ser utilizado também na disfunção erétil. Nesse sentido hoje, já estão sendo testados em pacientes com COVID-19 fármacos utilizados para o tratar HIV, gripe comum, malária, entre outros, o que pode encurtar o tempo até termos um medicamento eficaz. Isso está acontecendo com um medicamento chamado remdesivir, que havia sido originalmente desenvolvido para tratar ebola, mas que está mostrando resultados satisfatórios em seres humanos. Os estudos ainda são preliminares e não foram revisados, por isso, novamente, precisamos ter cautela.

Por isso, pessoal, temos que ter muito cuidado quando lemos alguma notícia que promete curar alguma doença. Nós estamos vendo isso hoje com a COVID-19. Todos os dias aparecem notícias de que pesquisadores descobriram um novo medicamento que foi eficaz contra o novo coronavírus. O caso da hidroxicloroquina por exemplo, publicado no dia 18 de março de 2020 na revista Nature mostrou que ela havia sido eficaz em inibir a infecção pelo novo coronavírus in vitro, ou seja, em células cultivadas em laboratório. Os pesquisadores sugeriram que ela poderia combater a doença, mas que testes clínicos eram necessários para testar a real efetividade da hidroxicloroquina na COVID-19. Mas o resultado foi que, naquela época, antes de qualquer resultado confiável em seres humanos, muitas pessoas foram comprar desesperadamente a hidroxicloroquina em farmácias, acabando com o estoque em diversas cidades e prejudicando pessoas que precisavam do medicamento para controlar outras doenças. Até hoje os estudados ainda são controversos, com poucos pacientes e estão gerando muitas incertezas e falsas esperanças. Vamos ter cautela.

E aí? Ouviu sobre algum tratamento que está sendo testado em humanos? Manda pra gente pelo Instagram que a gente vai dar uma olhada e quem sabe a gente faz um vídeo explicando tudo sobre esse medicamento? Quer contribuir com a divulgação científica de qualidade, conheça nosso programa de membros, clica no gostei aí embaixo, se inscreve no canal e um grande abraço e até a próxima.

 


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