CLOROQUINA X COVID-19: Estudos que faltavam

REFERÊNCIAS

  1. Hidroxicloroquina funciona pela primeira vez in vitro para coronavírus: https://www.nature.com/articles/s41422-020-0282-0
  2. Mais um estudo in vitro: https://www.nature.com/articles/s41421-020-0156-0
  3. Hidroxicloroquina + azitromicina – estudo criticado: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920300996
  4. Críticas ao estudo anterior: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7357515/
  5. Hidroxicloroquina piora quadro de chikungunya: https://www.mdpi.com/1999-4915/10/5/268
  6. Mecanismo de ação da hidroxicloroquina: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5461643/
  7. Mecanismos de entrada do coronavírus em células: https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0092-8674%2820%2930229-4
  8. Críticas à cloroquina e o mecanismo de ação https://www.revistaquestaodeciencia.com.br/index.php/questao-de-fato/2020/03/30/cloroquina-e-hidroxicloroquina-sao-apostas-ruins-contra-covid-19
  9. Estudo in vitro usando ivermectina vs SARS-COV-2: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0166354220302011
  10. Efeito in vitro da hidroxicloroquina vs SARS-COV-2 não é replicável em células de pulmão (1): https://www.nature.com/articles/s41586-020-2575-3
  11. Efeito in vitro da hidroxicloroquina vs SARS-COV-2 não é replicável em células de pulmão (2): https://www.nature.com/articles/s41586-020-2558-4
  12. Estudo randomizado. Hidroxicloroquina não funcionou (1): https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.07.15.20151852v1
  13. Estudo randomizado Hidroxicloroquina não funcionou (2): https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2019014
  14. Estudo randomizado Hidroxicloroquina não funcionou (3): https://academic.oup.com/cid/article/doi/10.1093/cid/ciaa1009/5872589
  15. Estudo randomizado Hidroxicloroquina não funcionou (4): https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M20-4207
  16. Estudo randomizado Hidroxicloroquina não funcionou (5): https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2016638
  17. COVID-19 pode afetar coração: https://www.nytimes.com/2020/03/27/health/coronavirus-cardiac-heart-attacks.html
  18. Brasil tem estoque de cloroquina de 18 anos: https://www.nytimes.com/2020/03/27/health/coronavirus-cardiac-heart-attacks.html
  19. Falta de anestésicos para entubar pacientes com COVID-19: https://g1.globo.com/mg/minas-gerais/noticia/2020/06/17/falta-de-medicamentos-utilizados-em-uti-coloca-em-risco-pacientes-com-covid-19-em-bh.ghtml
  20. Governo gastou R$10 milhões para pesquisa com fosfoetanolamina: http://g1.globo.com/bemestar/noticia/2015/11/governo-vai-destinar-r-10-milhoes-para-pesquisar-fosfoetanolamina.html

ROTEIRO

TUDO QUE VOCÊ PRECISA SABER SOBRE A HIDROXICLOROQUINA

Olá pessoal, eu sou o Lucas, eu sou biomédico, e hoje eu vou contar tudo que você precisa saber sobre a hidroxicloroquina. Vou te contar de onde surgiu a ideia de testar a hidroxicloroquina contra o coronavírus, e o que a gente sabe sobre isso até hoje. Mas antes já clica no gostei aí embaixo e se inscreve no canal! Então vem comigo! 

Cloroquina e hidroxicloroquina: medicamentos usados há muitos anos pra tratar malária, aquela doença infecciosa transmitida pelo mosquito prego. Mas além da malária, a hidroxicloroquina passou a ser usada também no tratamento de algumas doenças auto imunes, como lupus e artrite, baseado em seu efeito imunomodulador. Por isso, ela se transformou em um medicamento comum até mesmo em regiões com raros casos de malária. 

Mas Lucas, o que isso tem a ver com o coronavírus? [VOZ DIFERENTE] 

Bom pessoal, como eu já expliquei aqui nesse vídeo [vídeo: quando a cura do coronavírus vai ser liberada], se você não assistiu vai lá assistir,  uma estratégia muito usada é o reposicionamento de medicamentos, que é quando um medicamento que já existe no mercado é testado pro tratamento de uma outra doença. E isso diminui o tempo que demora pra que o remédio seja aprovado. Isso aconteceu com o Viagra, por exemplo, que foi inicialmente aprovado pro tratamento de dor no peito e depois passou a ser usado também pra quem tem.. cê sabe. 

E essa estratégia também ta sendo usada agora, na pandemia do coronavírus. Medicamentos usados pra tratar ou controlar o HIV, o ebola, a gripe comum, câncer de próstata, tão sendo testados em pacientes com COVID, o que encurta o tempo pra gente ter um medicamento eficaz.

E é aí que entra a hidroxicloroquina. Ela já vinha sendo testada também pra outros vírus, como o vírus da dengue, zika, HIV, chikungunya. E foi também testada e usada durante a epidemia de SARS, em 2003. Então, o mais obvio era que ela começasse a ser testada também contra o corona. 

No dia 4 de fevereiro saiu o primeiro artigo mostrando que a hidroxicloroquina era capaz de inibir o coronavírus em células cultivadas em laboratório, ou seja, aqueles testes in vitro que estamos ouvindo falar muito [https://www.nature.com/articles/s41422-020-0282-0]. Em março, um outro estudo mostrou a mesma coisa [https://www.nature.com/articles/s41421-020-0156-0]. E começaram a sair alguns poucos estudos sobre os testes clínicos usando a hidroxicloroquina em pacientes hospitalizados, principalmente na China. Esses estudos eram iniciais, foram feitos com um número pequeno de pessoas, e tinham várias falhas metodológicas. Essa história da hidroxicloroquina repercutiu mesmo após um estudo realizado na França, publicado em março, que sugeriu que o uso do medicamento, junto com azitromicina, poderia zerar a carga viral em apenas seis dias [https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920300996]. O estudo foi feito com só 36 pacientes, tinha muitas falhas, exclui da análise alguns pacientes que morreram, e foi duramente criticado pela comunidade médica e científica [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7357515/]. Mesmo assim, o FDA dos Estados Unidos, que é equivalente da ANVISA do Brasil, emitiu uma autorização para o uso emergencial da hidroxicloroquina pra tratamento de um número limitado de pacientes hospitalizados com COVID, que seriam monitorados, até porque, de acordo com o próprio FDA, mais estudos eram necessários para comprovar que o medicamento funciona. Mas aí o Trump já tinha falado que a hidroxicloroquina ia salvar vidas, e a fala dele repercutiu e pessoas de vários países do mundo correram pra comprar o remédio e em alguns apoiadores. (Bolsonaro fast)

Então no início, a hidroxicloroquina começou a ser usada exclusivamente em pacientes hospitalizados com COVID, e muitos ensaios clínicos começaram a ser realizados também. Não existiam evidências fortes e concretas de que ela funcionava, o que tinha eram pequenos estudos pontuais, observacionais, indicando que ela poderia ter alguma ação. A gente também já fez um vídeo reagindo a uma notícia que explica bem oq q são esses estudos observacionais. **Pensando bem, nessa pandemia a gente tá fazendo vídeo pra caramba né**

Beleza, a gente tinha alguns estudos observacionais sendo feitos, esse estudo da França que foi muito criticado, e tinha principalmente estudos in vitro, em que  foi mostrado que a hidroxicloroquina impedia o vírus de entrar nas células, e outros estudos com outros vírus mostrando ação da droga. Essa soma de evidências começou a disseminar por aí a ideia de que a hidroxicloroquina se comportaria como uma barreira inicial, impedindo a entrada do coronavírus nas células do nosso corpo, no caso do uso profilático né que é aquele que a pessoa toma antes mesmo de fica doente, pra se proteger, ou para o uso precoce, evitando que o vírus, ele se espalhe, nos primeiros dias de sintomas. Mas não existe nenhuma evidência de que isso possa realmente acontecer. Mais uma vez: até essa época, a gente só tinha estudos in vitro e alguns poucos estudos observacionais de pessoas que usaram hidroxicloroquina no hospital. 

Se funcionou in vitro, porque não usar em humanos direto, já que a gente tá em uma “guerra” e a gente não quer perder mais vidas? Já que os poucos estudos que tem já mostraram algum efeito?

Você também já se fez essa pergunta não é? E eu vou te explicar!

Para fazer os testes in vitro, os cientistas colocam as células em um placa de vidro ou acrilico, adicionam o vírus e depois o medicamento, e observam o que aconteceu: se depois de ter colocado o remédio a quantidade de vírus diminuiu ou não. Mas o nosso corpo, gente, é muito mais complexo do que células cultivadas em condições ideias em laboratório, e é por isso que menos de 10%  dos remédios testados em células chegam até as prateleiras das farmácias. 

A cloroquina e a hidroxicloroquina já vem sendo testadas há um bom tempo contra outros vírus, com resultados muito bons nos testes in vitro. Mas quando os testes são feitos em animais de laboratório ou em humanos, esses bons resultados não são observados. A cloroquina não funcionou em testes em humanos pra dengue e influenza, e nem em animais, pro ebola e chikungunya. E olha o perigo gente: pra chikungunya, a cloroquina pareceu agravar a doença!     [https://www.mdpi.com/1999-4915/10/5/268] Isso mesmo! Ela tinha funcionado nas células em laboratório, impedindo a replicação do vírus, assim como foi mostrado para o coronavírus, mas quando o teste foi feito em macacos, a cloroquina aumentou a quantidade do vírus da chikungunya, o que agravou a febre e atrasou a resposta imune. Já em humanos, a cloroquina foi usada na fase inicial da chikungunya e não teve nenhum efeito benéfico, pelo contrário, ela diminuiu alguns mediadores inflamatórios importantes, o que pode atrasar a criação de uma resposta imune de memória. Então é muito, mas muito perigoso testar medicamentos em humanos sem antes ter bons resultados nos testes em células e animais, principalmente em uma doença nova, em que a gente ainda sabe tão pouco.     

Outra coisa que a gente tem que ter cuidado é no mecanismo de ação de um medicamento. A cloroquina e a hidroxicloroquina agem impedindo que o plasmodio, parasita causador da malária, entre na célula do nosso corpo. E ela faz isso alterando a acidez da estrutura responsável pela entrada do plasmódio na célula. Como muitos vírus usam essa mesma porta que o plasmodium para entrar na célula, faria sentido pensar que  o que fecha a porta para o plasmódio também fecharia para os vírus [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5461643/]. O problema é que o coronavírus não usa só esse caminho pra entrar na célula. Pelo contrário, a principal via de acesso do coronavírus na célula não é essa! O coronavírus possui proteínas aderidas na sua superfície que se fundem com proteínas específicas de algumas células, permitindo a entrada do vírus [https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30229-4?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867420302294%3Fshowall%3Dtrue].  E sabe quais células apresentam essas proteínas? Justamente as do sistema respiratório, que o vírus mais ataca. Então, o suposto mecanismo de ação que justificaria o uso da hidroxicloroquina na COVID parece irrelevante. A hidroxicloroquina fecha uma porta que o coronavírus já não gostava muito de usar, e deixa a favorita aberta [https://www.revistaquestaodeciencia.com.br/index.php/questao-de-fato/2020/03/30/cloroquina-e-hidroxicloroquina-sao-apostas-ruins-contra-covid-19]. 

Você não deve ta acreditando muito nisso, né, até porque os estudos in vitro já mostraram que a hidroxicloroquina tem sim ação antiviral. Então eu vou te contar: a resposta pra essa questão tá no tipo de célula que vem sendo usada nos testes. Os estudos in vitro mostrando que a cloroquina e a hidroxicloroquina bloquearam a entrada do coronavírus nas células, foram feitos usando células do rim de macaco [https://www.nature.com/articles/s41421-020-0156-0#Sec1] e [https://www.nature.com/articles/s41422-020-0282-0]. Esse mesmo tipo de célula também foi usado naquele estudo que mostrou que a ivermectina eliminava o coronavírus in vitro [https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0166354220302011]. Mas aí eu fico me perguntando porque que os pesquisadores usam tanto essa célula de rim de macaco e nao uma célula de pulmão! Eu tive essa dúvida lá na live com o Dr. Lucio Freitas Junior, que é coordenador do maior projeto brasileiro de identificação de medicamentos para o tratamento da Covid. E ele explicou que essas células são muito usadas nas pesquisas envolvendo vírus, porque elas são mais fáceis de serem cultivadas em laboratório. Acontece que essas células não tem aquela proteína específica que o coronavírus usa pra entrar, que seria a porta de entrada preferida do vírus. Então no laboratório, usando essas células, a única via de acesso do vírus é aquela que pode ser bloqueada pela hidroxicloroquina. Semana passada foram publicados dois artigos na revista Nature, que mostraram que, de fato, a hidroxicloroquina apresenta ação contra o coronavírus nas células de rim de macaco, mas esse efeito não foi observado em células humanas específicas do sistema respiratório [https://www.nature.com/articles/s41586-020-2575-3] [https://www.nature.com/articles/s41586-020-2558-4]. Esses resultados diminuem muito a chance da hidroxicloroquina funcionar em humanos contra o coronavírus. Inclusive, se esses estudos tivessem sido publicados antes, lá em março, quando toda essa história da cloroquina começou, provavelmente muitos testes clínicos nem teriam começado. Mas não foi isso que aconteceu, e o que a gente tem é a hidroxicloroquina sendo distribuída em várias cidades, uma quantidade enorme de testes clínicos em andamento, muitos artigos científicos mostrando se ela tem ou não efeito na COVID, e muitos relatos de pessoas que dizem ter se curado da COVID depois de tomar hidroxicloroquina. 

Todos os estudos publicados apresentam alguma falha de metodologia, mesmo que pequena. Isso é normal, é quase impossível ter um estudo perfeito, a gente ta testando um remédio, então vai ter pessoa que vai tomar, outra vai falar que tomou e não tomou, vai ter lugar com uma maior disponibilidade de fazer testes, vai ter médico que adota o protocolo X, outro adota o protocolo Y, vai ter variação na idade dos pacientes ou nas comorbidades… Enfim, são muitas variáveis a se considerar. E é por isso que a gente não pode olhar pra um único estudo e bater o martelo de alguma coisa. A gente tem que olhar o conjunto e a qualidade de um estudo.  

Os estudos mais confiáveis são aqueles randomizados, que eu já expliquei aqui lá no primeiro video sobre a cloroquina. Nesse tipo de estudo, os voluntários são divididos aleatoriamente em dois grupos: um irá receber o remédio testado, e o outro grupo vai receber um tratamento tradicional, caso exista, ou um placebo, caso não tenha nenhum tratamento eficaz comprovado. E o resultado desses dois grupos vai ser comparado. No Brasil, a Anvisa exige pelo menos dois desses testes clínicos randomizados completos, com o mesmo resultado positivo, para aprovar um medicamento. Não é permitido a aprovação de medicamentos com base apenas em estudos observacionais, porque eles apresentam muitos fatores de confusão, que dificulta saber se o efeito observado foi realmente por causa do remédio testado. o que eu também falei naquele video da cloroquina, que video completo pqp.

E até agora a gente não tem nenhum estudo randomizado mostrando que a hidroxicloroquina funciona, tanto para o tratamento hospitalar ou precoce, quanto para o uso preventivo. Temos sim estudos, vários estudos observacionais na verdade, mostrando que ela funciona, mas eles apresentam muitas falhas, foram feitos sem grupos de controle válidos, alguns com forte suspeita de fraude, apresentam fatores de confusão graves incluindo diferenças nas idades dos grupos de tratamento e controle.  

Por outro lado, começaram a sair vários estudos randomizados mostrando que a hidroxicloroquina não é eficaz na COVID. 

Considerando pacientes hospitalizados, um estudo randomizado, realizado no Reino Unido, pelo mesmo grupo que tinha mostrado efeitos benéficos do uso de dexametasona, mostrou que a hidroxicloroquina não reduziu a mortalidade dos pacientes, mas foi associada a um aumento do tempo de internação e aumento do risco de progredir para ventilação mecânica [https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.07.15.20151852v1]. Um estudo realizado no Brasil, em 55 hospitais, mostrou que o uso de hidroxicloroquina, associada ou não à azitromicina, em pacientes hospitalizados com covid, não melhorou o quadro clínico, quando comparado ao grupo controle [https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2019014].

Mais um estudo, tambem randomizado e controlado na Espanha, avaliou a eficácia do uso de hidroxicloroquina de forma precoce, ou seja, em pacientes com até cinco dias de sintomas. Resultado: comparado ao grupo controle, o uso da hidroxicloroquina não alterou a progressão da doença, não alterou o risco de hospitalização, e não reduziu a carga viral, o que mostra claramente que a hidroxicloroquina não tem efeito antiviral em humanos, como é proposto por diversos médicos, órgãos ou entidades [https://academic.oup.com/cid/article/doi/10.1093/cid/ciaa1009/5872589]. Um outro estudo também controlado e randomizado, realizado nos Estados Unidos e no Canadá, deu hidroxicloroquina para os pacientes com até quatro dias de sintomas, e concluiu que não teve diferença na melhora dos sintomas nem da gravidade da doença [https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M20-4207]. Esse mesmo grupo de pesquisa já tinha avaliado pessoas que tiveram contato com pacientes de COVID-19 e tomaram a hidroxicloroquina logo em seguida. E eles viram que o uso do remédio não alterou a incidência da doença e nem a gravidade dela mostrando que tanto faz tomar ou não hidroxicloroquina [https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2016638].

Então gente, nessa balança dos efeitos da hidroxicloroquina na covid, a gente tem muito mais estudos robustos sendo colocados do lado que não observa nenhum benefício. Enquanto do lado que mostra os benefícios, nao temos nenhum randomizado, apesar dos varios observacionais que nao sao estudos fortes.

Se a justificativa que muitos estavam dando para usar hidroxicloroquina era de que não havia evidencias de que ela não funcionava, agora a história não é bem essa… Muitos estudos estão saindo, inclusive no Brasil, mostrando que cloroquina não tem nenhum efeito no combate ao coronavírus. 

Mas Lucas, minha vizinha tomou hidroxicloroquina no primeiro dia de sintomas e no outro dia ela já tava boa. Como você explica isso?

Gente, 90% das pessoas que se infectam com o coronavírus vão se curar naturalmente, pela resposta do próprio organismo. E isso não é eu que to falando! Esses estudos que eu citei mostram que a maioria das pessoas apresentam sintomas leves, e nem chegam a ter sintomas. Isso quer dizer que muita gente ta tomando cloroquina e achando que se curou por causa dela, quando na verdade já iria se curar sem o remédio. 

Outro ponto importante. A gente sabe que a Covid19 pode afetar também o coração, além dos pulmões. E um dos efeitos colaterais mais perigosos da cloroquina é justamente causar cardiopatia, tanto que o próprio Ministério da Saúde sugere a realização de eletrocardiograma antes do início do tratamento. Esse efeito é tão real e sério, que até o presidente da República estava fazendo eletrocardiogramas duas vezes ao dia enquanto estava fazendo uso da cloroquina! Aí eu te pergunto: você tem condição de fazer esse exame todos os dias? Eu não tenho! O sus tem condição, hoje, de garantir esse acompanhamento? Pois é…

Se o remédio tem grande chance de causar complicações, muitas delas inclusive novas, porque estamos diante de uma doença nova, e tem fortes evidências de não funciona, deixar de oferecer ou prescrever o medicamento não é deixar as pessoas morrerem. É ter ciência de que até o momento, todas as evidencias indicam que dar isso nao faz diferença alguma. Ter cautela e esperar novos estudos não quer dizer não fazer nada, pelo contrário. É evitar investir em falsas soluções, com baixa probabilidade de sucesso e que oferecem riscos.  Há uma razão pros testes de medicamentos serem feitos primeiro em células, depois em animais e, só depois de uma sequência de sucessos nessas etapas, em humanos. É justamente para evitar riscos para a nossa saúde e evitar desperdício de dinheiro!  A gente tá falando aqui em produção em massa de cloroquina pelo exército brasileiro, gasto de dinheiro público em um remédio que não é tão milagroso assim. O Brasil já tem estoque de cloroquina para 18 anos! [https://extra.globo.com/noticias/brasil/exercito-brasileiro-tem-estoque-de-cloroquina-para-18-anos-rv1-1-24500378.html] Enquanto isso tem região do país com falta de anestésico.

Você se lembra da fosfoetanolamina? A pílula do câncer que em 2016 prometia salvar vidas? Se você não lembra assista aqui esse vídeo do canal. Foi a mesma história: não tinha estudos suficientes mostrando que ela poderia curar todos os tipos câncer, mas mesmo assim, diante da pressão popular e político, os testes clínicos começaram. O Brasil gastou milhões nesses estudos, que desde o início não tinham embasamento. E sabe o que isso deu? Nada! Dinheiro jogado fora, porque os testes só comprovaram que a fosfoetanolamina não curava o câncer, o que não era nenhuma novidade.

Bom pessoal, parece que a história está se repetindo. Eu realmente não queria q isso tivesse acontecendo de novo. É por isso que eu toda semana faço esses vídeos aqui no canal. Falar de cloroquina, ivermectina gera tanta polêmica que não é um tema muito agradável que eu gostaria de tar falando, mas ele é necessário. Se vc quiser apoiar o nosso trabalho, clica nesse botão e conheça o nosso programa de membros e se quiser um vídeo mais light, fugindo das polêmicas,dá uma olhada nesse que eu te explico como surgiu e evoluiu o primeiro vírus ou esse vídeo relacionado. Se inscreve no canal, compartilha esse vídeo naquele grupo do zap e até a próxima!! Tchau!


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